15
NEJM：糖尿病研究200年
约公元前1500年，古埃及人首次发现了糖尿病。他们认为这是一种罕见的疾病，患者会出现多尿及体重减轻。而糖尿病（diabetes mellitus） 这个词，是由希腊医生Aretaeus（公元80年~138年）首次使用，名字反映了患者的尿液具有甜味这一特点。不过直到大约1776 年，Matthew Dobson才从患者的尿液中检测到了葡萄糖含量的增加。
NEJM：糖尿病研究200年
2012-10 第15期 丁香观察
追本溯源糖尿病
-
- 10位科学家因从事糖尿病研究而获得诺贝尔奖
- 当1812年New England Journal of Medicine and Surgery创刊时，糖尿病已被广泛认为是一种临床疾病了。不过当时其分布情况并未被记录，尤其是对疾病发病率也我们也一无所知。患者会因为没有任何有效的治疗措施，而在确诊后几周至几个月内死亡。时隔200年，我们对糖尿病的病因、预防及治疗方面的认识已经取得了巨大的进步。虽然现在糖尿病仍与预期寿命降低有关，但患者的前景已经得到了很大的改善，即使在确诊后几十年，他们仍可享受着积极而有创造力的生活。现在已经有了很多有效治疗高血糖症及其并发症的方法，对糖尿病及与葡萄糖代谢相关的研究也成为了科学研究上的一块沃土。自1923年以来，共有10位科学家因从事糖尿病的相关研究而获得了诺贝尔奖（见左图）。因此，经历了过去200年的努力，在糖尿病方面的确有很多值得追述的东西。
-
http://www.doggequin.cn/ - 糖尿病的治疗困境
- 具有讽刺意味的是，虽然科学研究的进步带来了预防糖尿病的有效策略，但我们仍然很难找到治愈的办法。事实上，如果我们从公共卫生及全社会的角度来审视糖尿病的话，我们会发现，在过去的200年里，在征服此病方面我们并无太大的进步，甚至比1812年还要糟糕。两个世纪以前，严重的胰岛素缺乏是糖尿病的主要临床表现。虽然那时可能有一些患者患有轻微的高血糖症，但他们大多未进行临床检测。到了2012年，疾病谱有了很大的改变。虽然严重的胰岛素缺乏仍存在，但现在仅仅只有10%左右的病例可以进行胰岛素治疗。而大多数糖尿病患者都合并有超重，胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少。这种类型的糖尿病比例在过去的30到40年里急剧升高，导致全球范围内的流行，并使其成为人类最常见也是最令人担忧的疾病之一。
糖尿病的科学治疗
-
- 葡糖糖代谢研究
- 在过去的200年里，我们在葡萄糖正常代谢方面的研究有了长足的进步。从19世纪中叶开始，Claude Bernard的研究就显示，血液中的葡萄糖水平不仅受食物摄入的碳水化合物调节，而且还受肝脏的调节，而肝脏在非葡萄糖前体转化为葡萄糖过程中发挥重要作用。其他研究者在这一发现的基础上找到了负责糖原合成和分解的酶、垂体前叶激素在葡萄糖代谢及糖尿病发生中的作用、由蛋白激酶导致的蛋白质可逆性磷酸化的作用、及cAMP的发现及其在激素功能中的作用，尤其是肾上腺素和胰高血糖素这两种可导致血糖含量升高并导致糖尿病性高血糖症的激素所起的作用。
- 胰腺的作用及胰岛素的发现
- 1889年，Josephvon Mering和Oskar Minkowski发现，把狗的胰腺去除后，会出现致命性的糖尿病，这为“胰腺在调节血糖水平中的作用”提供了首个线索。1910年，Edward Albert Sharpey-Schafer提出假说，认为糖尿病是由于缺乏胰腺中产生的某种化合物而造成的，他称它为胰岛素（insulin）。Insulin这个单词来源于拉丁语insula，意思是“岛”，以指代胰腺内的Langerhans细胞岛。1921年，Frederick Banting和Charles Best从健康狗的胰岛细胞提取物作用于诱导的糖尿病狗模型时，真实地发现了胰岛素。与James Collip和John Macleod一 起，他们还从牛的胰腺中纯化了胰岛素，并首次利用它对糖尿病患者进行了治疗。胰岛素的生产及治疗方面的应用很快风靡全球。这一系列事件恐怕算得上是将基础科学发现转化为患者受益最富戏剧性的例子了。当胰岛素针剂出现后，因胰岛素缺乏而不可避免面临死亡痛苦的年轻人们可以因此而多存活一段时间了。上图显示了1922年11月，一位患者在成功接受胰岛素治疗前后的情况（上图：胰岛素治疗的效果）。
- 胰岛素的化学、生物学和生理学
- 胰岛素的戏剧性发现及其对人体健康的必要性刺激了人们胰岛素化学和生物学研究的兴趣。在众多具有里程碑式的发现里，有一部分甚至已经超出了糖尿病研究的范畴。比如说，FrederickSanger因研究出了对蛋白质的氨基酸进行测序而获得了诺贝尔化学奖，而他正是利用胰岛素作为其研究对象的。胰岛素还是首个被确定三维晶体结构的激素（由DorothyHodgkin完成，他之前因确定了VitB12的结构而获得了诺贝尔化学奖）。DonaldSteiner在1976年发现由2条多肽链构成的胰岛素分子是来源于一种单链前体物质，即胰岛素原，后者不仅在了解胰岛素的生化特征方面尤为重要，而且还能应用于其他可转录为单链前体物的肽激素。胰岛素是首个被克隆的激素，并通过DNA重组技术进行生产，以供治疗之需。克隆技术提供了足够数量的分子，这才奠定了生物技术产业的基础。 Rosalyn Yalow和Solomon Berson于1959年开发出的胰岛素放射免疫检测技术，实现了对人和动物胰岛beta细胞功能的定量检测，并奠定了放射免疫检测技术作为一种测定蛋白质、代谢物及其它极低浓度化学物重要工具的地位。当前很多对糖尿病的了解都来源于我们能对血液中胰岛素水平的检测。
糖尿病的发病机制
- 胰岛素抵抗和胰岛素缺乏/不足
在过去的200年里，我们已经知道糖尿病是一种复杂的异质性疾病。1型糖尿病主要发生于年轻人，多是由于胰岛β细胞遭到选择性自身免疫性破坏，进而引起胰岛素分泌不足所引起的。2型糖尿病则要复杂得多，绝大多数患者都存在体重超重现象。由于高脂肪、高卡路里饮食和久坐不动的生活方式使得人群中体重增加现象普遍，而这是与2型糖尿病发病率增加的重要相关因素。尽管在最近几年里年龄在发病率方面所占的地位有所下降，但年龄较大者还是极容易患2型糖尿病的，而且现在2型糖尿病在青少年和年轻的成年人当中也很普遍。 Harold Himsworth在1936年首次提出多数糖尿病患者存在的是胰岛素抵抗而非胰岛素不足。我们现在知道胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键，而且该疾病与胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损都有关。一种称作代谢综合征的临床表型涵盖了包括胰岛素抵抗、上半身肥胖、高血压、高甘油三脂血症和高密度脂蛋白胆固醇含量水平低下等症，可以明确患者葡萄糖耐受不良和糖尿病的风险很高。这样的人心血管疾病风险也高，应相应采取针对性的预防措施。
- 遗传因素
同时，遗传因素在糖尿病的发病当中起到重要的作用。1型和2型糖尿病都是多基因性疾病，多个基因和环境因素都会导致疾病的发生和进展。少数几种类型的糖尿病（例如，青少年发病的成年型糖尿病）是影响胰岛β细胞的单基因性疾病，但仅仅占所有病例的1-2%。对于1型糖尿病，位于6号染色体短臂的人类白细胞抗原等位基因似乎可以解释为什么50%的病例都呈家族聚集。相比之下，对于2型糖尿病我们尚未发现一个主要的遗传易感基因。遗传学研究发现超过40种的遗传变异可以增加2型糖尿病的发病风险。但总体来看，这些遗传变异也仅占到这一遗传性疾病的大约10%。就个体而言，携带遗传变异基因的人较未变异的人相比风险会增加10-15%。多种基因助长2型糖尿病的发病风险（增加）使得准确地明确这一风险，或者基于遗传学特征来制定选择性预防或治疗策略都很困难。
糖尿病的预防与治疗
-
- 糖尿病的预防及治疗
- 胰岛素的发现带来了一种广泛适用的可挽救生命的新疗法，并带来了一系列的进步，从根本上改善了糖尿病患者的日常生活，并大大延长了患者的预期寿命。胰岛素的发现也带来了糖尿病治疗及预防方法的转变。在杂志或其他地方发表的一些重要的临床试验结果带来了很多进步。这些研究里的重点内容包括：合成的人胰岛素的应用，它几乎消除了注射局部的反应；小的胰岛素注射器和针头，使用方便，并大大减少了注射的痛苦；家庭血糖监测，它与糖化血红蛋白检测一起，使糖尿病治疗可根据血糖控制的具体情况而进行调整；以及由计算机程序控制的胰岛素泵，它可根据对血糖水平的连续监测结果而调整胰岛素的剂量，以将葡糖糖浓度控制在生理范围之内（如左图：糖尿病诊断及管理的里程碑）。糖尿病并发症的预防策略和治疗方法也发生了令人瞩目的改进。血管紧张素受体拮抗、血管紧张素转化酶抑制、限制蛋白质摄取等在预防糖尿病肾病中的好处已经被大家熟知。肾移植方面的进展延长了晚期糖尿病肾病患者的寿命，激光光凝术也让数百万糖尿病视网膜病变患者重见光明。胰岛细胞及胰腺移植方面的进展也非常令人瞩目。在过去的这个春天里，在杂志上发表的两项随机对照临床试验的结果，证明对2型糖尿病患者实施减肥手术比单用常规或强化的药物治疗在降低血糖水平、甚至缓解疾病方面更加有效。技术方面的进步已经深刻的提高了我们对糖尿病控制的监测能力（从尿液检测到家庭葡糖糖检测到连续葡糖糖监测）、对疾病及并发症的治疗能力（激光治疗糖尿病视网膜病变、肾移植治疗糖尿病肾病、减肥手术以诱导疾病缓解）。
- ?
- 糖尿病护理一直站在建立基于团队的患者护理方法及其他慢性疾病护理模式的最前沿。基于团队的患者护理方法涉及到医生、护士、营养师、社会工作者、足病医师及其他人。糖尿病预防计划利用了这种方法，它显示体力活动及减肥可使有糖尿病发生倾向的人的糖尿病发生风险降低58%。二甲双胍及吡格列酮的使用也显示出了巨大的作用。糖尿病控制及并发症研究试验显示，改善对葡萄糖的控制可降低1型糖尿病患者的微血管并发症，英国前瞻性糖尿病研究也显示它在2 型糖尿病患者中具有同样的作用。胰岛素强化治疗以预防高血糖也改善了危重症患者的预后。
- ?
- 糖尿病的治疗对心血管事件及死亡率的影响是一个重要问题。Steno-2研究显示针对改善葡萄糖、脂质水平及血压控制的多因素干预可导致2型糖尿病患者心血管源性死亡率下降50%。而在1型糖尿病患者中，改善葡萄糖控制可导致微血管病变减少，不过这需要在葡萄糖成功控制后若干年才能显现出来。最近的“控制糖尿病心血管风险试验”（ACCORD）显示，对2型糖尿病患者进行强化血糖控制可降低非致死性心肌梗死的发生风险，但会增加总体死亡率。造成这些研究结果差异的原因并不清楚，不过对于2型糖尿病来说，很多因素会增加易感性患者的心血管疾病发生率。实际上，对高血脂及高血压的治疗比对低血糖的治疗来说，在降低心血管事件发生风险方面更有效。这些研究及其他研究的结果是，可用于糖尿病患者的治疗方法已经取得了巨大的进步，尤其是在过去的30~40年里。
糖尿病：一种世界性的流行病
-
- 全球患病率
- 不幸的是，糖尿病个体患者结局的改善并没有引起公众健康层面上类似的改善。全球糖尿病患病率依然在持续大幅上升。从个体患者到群体层面，糖尿病护理原则应用困难反映出实施研究的结果及影响行为改变的独特挑战。左图（图为美国糖尿病确诊的人数及百分比，1980-2010年）表明1980-2010年间美国人口中确诊为糖尿病的人数和百分比。在这期间，糖尿病确诊病例数目从560万增加到2,090万，分别占总人口的2.5%和6.9%。65岁及以上人群当中有将近27%都患有糖尿病。如果按照目前这个趋势继续下去，那到2050年将有1/3的美国成年人都患有糖尿病。美国糖尿病学会估计2007年美国确诊糖尿病（患者）的医疗花费为$1,740亿，同时努力预防和治疗糖尿病对于全球医疗卫生系统来说也都是一个巨大的威胁。
机遇与挑战
- 未来的挑战
- 鉴于目前糖尿病患病率的激增，因此在群体层面上及时地预防该疾病的发生也就显得至关重要。有非常多的机会可以实施预防性的公众措施。需要严密而科学的方法来评估（这些公众）措施/政策的有效性，以及主动的立法精神来淘汰饮食当中的反式脂肪；要求餐馆在他们的菜单当中提供食物所含的卡路里值；减少学校自助餐厅高热量、高脂肪食物的供应；同时提高含糖甜味饮料的税收。生活方式的改变无疑将在最终解决糖尿病的问题上起到关键作用,组织工程：从科研到产业，但生活方式的改变并没有那么容易实施，而且更多明确的解决办法还将依赖于基础科学来指明预防和治疗的新方向。基础免疫学方面的进展，特别是原始干细胞转变为胰岛β细胞，为1型糖尿病患者所存在的自身免疫提供了预防和治疗的新希望。明确糖尿病易感基因方面的进展应该可以阐明胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的相关作用，同时明确分子信号通路和新的药物治疗靶点，从而带来对2型糖尿病更有效的预防和治疗方法。尽管挑战依然相当大，但如果我们以过去200年的成绩为基础，我们就有充分的理由乐观地相信下一个重大突破就会如同当年胰岛素的发现一样，将会在不久的将来横空出世，引人注目。
致谢
- 感谢丁香园动态跟踪版的活跃站友niu-niu、zhihui_li的翻译和success2009的校对以及其他站友（恕不一一列举）的辛勤劳动。正是他们的无私奉献，我们才可以看到这篇专题。更多糖尿病的相关信息，敬请关注丁香园内分泌频道。
会员评论